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          基因為何是遺傳關鍵?“人類基因組計劃”破譯生命密碼
          2023-06-29

          基因編輯誕生前奏——DNA,始終是一個熱門方向

          導讀:

          古今中外,圍繞著遺傳的問題有很多探討。從林奈、拉馬克、達爾文,再到孟德爾,以及后面的沃森、克里克等,最終科學家找到了生命的遺傳秘密:它就潛藏在基因里。

          本期視頻我們主要介紹“基因是什么”、“基因突變有哪些影響”。我們訪談的嘉賓是湖南師范大學醫學院教授、“瀟湘學者”谷峰教授。

          峰(湖南師范大學醫學院教授、“瀟湘學者”) | 嘉賓

          林奈、拉馬克和達爾文

          問:基因與遺傳的關系是怎樣的?

          谷峰:“基因與遺傳的關系”問題是遺傳學的一個基礎科學問題。比如身高是遺傳的,父母身高很高,那對應孩子的身高也會很高。所以,這也是為什么北歐人群普遍比亞洲人個子高,從遺傳學來說是有基礎的。

          我們身體里面的任何性狀,包括口腔里的牙齒、單眼皮雙眼皮、皮膚,都是跟我們父母的基因息息相關的。具有代表性的工作就是孟德爾的豌豆雜交實驗,把豌豆做雜交,我們可以發現性狀是有遺傳學規律在其中的。

          再往后就是摩爾根的果蠅雜交實驗。摩爾根做了一些遺傳學研究,這些工作通過形態觀察,為遺傳學基因的進一步發現奠定了基礎。

          摩爾根和果蠅實驗

          當然,最后鎖定“基因是什么”的科學家就是沃森和克里克。他們從DNA的角度詮釋了DNA到底是什么,他們兩個人解釋了雙螺旋結構、堿基配對,這些工作為我們后期基因操作奠定了堅實的基礎,所以這是我們目前從基因水平認識DNA。接下來讓我們聊一下RNA,新冠病毒是RNA,作為遺傳物質,它可以不斷地復制,不斷地傳遞到下一代。當然病毒這種生命體跟我們常規的生命體,比如說大腸桿菌、國寶熊貓、水稻之類的是不一樣的。

          簡而言之,基因從原始發現到最終確定下來有幾個比較重要的事件,這些事件對于我們推動基因編輯是非常重要的。

          問:基因的結構組成是怎樣的?

          谷峰:基因包括幾個組成部分:

          首先,基因一般有一個啟動子驅動基因的轉錄;第二,基因中包含了外顯子和內含子。對于真核細胞的基因組而言,它既包含內含子,又包含外顯子。內含子將相鄰的外顯子隔開,一個基因就可以轉錄成多種不同的轉錄本,實現基因特異性的調控;第三,除了剛剛提到的內含子、外顯子和啟動子之外,在基因的3’端還有polyA結構,這意味著轉錄到了某一個位置需要停止下來。這幾個部分是構成基因的最基本的部分。

          對于人類的基因來說,它主要由四種堿基組成:ATGC。如果它被轉錄成RNA,那么T會變成U,所以對RNA而言就是AUGC。這就是DNA跟RNA的區別。

          另外,我們在提到基因通常還會提到基因的5’端非翻譯區和3’端非翻譯區,分別叫作5’端UTR和3’端UTR,對于基因來說這是調控的元件,可以在不同轉錄起始位點轉錄,通過UTR結合一定的因子來調控基因轉錄的活性,這是基因調控的一個重要機制。

          問:基因如何傳遞遺傳信息的?

          谷峰:在細胞核中,首先說染色體,基因位于某一個染色體上的某一區段?;驎S著細胞更新而進行復制,這涉及到DNA復制的問題,從母代細胞復制變成子代細胞也有相應的過程,這個過程叫有絲分裂。

          然后,就是基因如何作用于我們體內蛋白質的過程。這個過程包括,將基因通過RNA聚合酶轉錄成RNA,之后RNA需要從細胞核中轉運到細胞質中,這涉及到相關的堿基配對,轉錄完RNA之后,它需要變成成熟的RNA。成熟的RNA要從細胞核轉運到細胞質中,最終在細胞質中利用核酸進行翻譯。翻譯完畢后,蛋白質會前往細胞核,如果需要去線粒體,它就會有線粒體定位信號,使其前往線粒體;如果需要留在細胞質中,它就會定位在細胞質中。

          當然,這里可能還涉及到蛋白質的修飾,不同的蛋白質修飾可以調控蛋白質的活性。例如,蛋白質本身是一種酶,我們可以通過磷酸化、乙?;炔煌男揎梺碚{控蛋白質的活性。

          有生成的蛋白,自然會有降解的蛋白。如果我們不想要某個特定的蛋白質,我們可以通過泛素化將蛋白質分解掉。最終,這會是一個動態的過程。

          如果這個動態過程出現問題,例如我們的基因發生了突變,那么相應的蛋白質也會發生突變。比如說一個蛋白質本身應該前往細胞核,但突變后無法到達,那么就會對細胞產生功能性影響。

          問:基因突變是什么?

          谷峰:關于基因突變的問題,實際上有兩方面的作用。一方面,突變可能會讓我們變得更好,例如突變后瘧原蟲就無法感染我們,或者說感染率很低,我們不要完全認為突變一定是壞的,突變后變得更聰明甚至也是有可能的。

          另一方面,突變也可能會導致我們患上疾病。突變可能有正向作用,也可能有負向作用,就像疫苗一樣。在制作疫苗的過程中,我們可能會降低微生物的毒性,制作更安全有效的疫苗。

          對于人體而言,體內的突變是怎么來的,有幾種不同的說法。第一,我們在精子和卵子生成的過程中產生的突變,因為在減數分裂過程中,基因組整體變化很大,減數分裂產生同源重組的時候很容易發生突變。

          第二,主要是在生殖器中發生的突變。我們發現父母都沒有突變,但他們的孩子卻有突變。這種突變我們稱之為“新生突變”。在“新生突變”中,父親的影響因素很大。父親年齡越大,孩子所帶的突變就會越多,這個是父源的影響。同樣地,母源也有一定的影響,比如說卵子生成過程中會發生減數分裂,在減數分裂的過程中容易發生相關的突變。

          第三,一些外源因素。比如太空中的輻射和離子的輻射,以及一些藥物、微生物,特別是病毒,它會整合到基因組中,最終導致相關的疾病。比如乙肝,乙肝最終導致肝癌的原因就在于破壞了我們的基因。

          問:您能介紹下人類基因組計劃嗎?

          谷峰:“人類基因組計劃”顧名思義,就是測定人類基因組的堿基結構。比如測定基因的位置、基因的組成等。這項工作開始于90年代末期,是在克林頓擔任美國總統期間完成的。

          人類基因組大概由30億個堿基組成,當時的資金投入是一個堿基一美元,也就是一共投入30億美元,目的是希望弄清楚人類基因組問題。一旦我們了解的基因組問題,對后續疾病的診斷、治療都會有非常重要的意義。

          我們國家,楊煥明院士在當時參與了“人類基因組計劃”,這項工作的意義非常重大。當然,這項計劃一方面作出了貢獻,另一方面,由于當時技術的限制,部分基因組堿基測定不是很清楚。這兩年技術有了進步,科研人員把一些沒有測清楚的序列又更新了。

          “人類基因組計劃”對我們整個生命學科非常重要。在這個過程中,我們不僅培養了一批人才,還提高了國際協作的能力,這對整個學科來說都是一個里程碑式的貢獻。

          問:人類基因組計劃帶來的影響

          谷峰:“人類基因組計劃”的歷史貢獻是非常大的,因為我們首先要認識事物,才能談得上改造事物。所以讀、寫、改(基因)其實是一個統一的過程。如果基因都讀不清楚,是沒辦法寫和改(基因)的?!叭祟惢蚪M計劃”為整個學科提供了一個非常堅實的基礎。

          前幾天,我與中科院生化細胞所李勁松院士一起聊科研工作的時候,他告訴我,他們實驗室正在做一項研究,就是把小鼠的每一個基因都進行標簽。這項工作是非常有意義的,可以做一個很好的工具使用。

          這項計劃實際上與“人類基因組計劃”是有一些關聯的,我們在利用小鼠做一些研究的時候,往往缺少相關的工具和遺傳資源,這些都是“人類基因組計劃”延伸下來的內容。

          并不是說“人類基因組計劃”結束了,基因組研究工作也就結束了。實際上,后續還有很多的工作需要銜接。因此,好的遺傳資源、好的相關技術平臺、成批的人才培養對整個生命學科來說,都是非常重要的。

          本文為科普中國·星空計劃扶持作品

          采訪人:葉水送

          受訪人:谷峰

          審核:陶寧 中科院生物物理所 副研究員

          出品:中國科協科普部

          監制:中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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